Противовоспалительные продукты и препараты

Определение воспаления
Живые организмы в ходе эволюции выработали различные механизмы защиты от вредных воздействий окружающей среды. Помимо пассивных защитных систем (например, кожа) организм защищают специфические и неспецифические защитные системы. Специфическая защитная система представлена иммунным ответом, а к неспецифическим относят воспаление. Воспаление - это комплексный, местный и общий патологический процесс,
возникающий в ответ на повреждение или действие патогенного
раздражителя и проявляющийся в реакциях, направленных
на устранение продуктов повреждения, а если возможно, то и агентов
(раздражителей), а также приводящий к максимальному для данных условий
восстановлению в зоне повреждения. Г. Майно в своей книге "Клетки, ткани и болезнь: принципы общей патологии" говорит о том, что основная цель воспаления - доставить белые кровяные тельца и плазму к месту поражения. Без этого невозможно было бы остановить поражение и инфекции, которые привели бы к разрушению тканей.
Признаки воспаления: rubor (покраснение), calor (жар), tumor (дрожь), dolor (боль) и functio laesa (потеря функции).

Механизм воспаления

Воспаления начинается с того, что к источнику воспаления путем хемотаксиса двигаются нейтрофили и макроциты, предназначенных для фагоцитоза , которые превращаются в макрофагов. Начинается активный процесс фагоцитоза, который заканчивается нагноением и "выбросом" источника воспаления из организма.

Механизм этого процесса состоит в активация трех главных систем, участвующих в воспалении, определяет
состав и динамику "действующих лиц". Они включают систему образования
кининов, систему комплемента и систему активированных фагоцитирующих
клеток.
Первая система, во-первых, узнает инородные клетки по отрицательно заряженным поверхностям за счет активированного фактора Хагемана (ФХ). Вторая особенность системы образования кининов - ряд каскадных усилений начальной реакции. Активированный ФХ, кроме, индуцирует систему свертывания крови, вызывая изоляцию участка воспаления.
Вторая, более тонкая система врожденного иммунитета - система
комплемента (С). Она включает одиннадцать белков крови, в большей части
представленных неактивными предшественниками протеаз. Необходимо отметить разнонаправленность действий этой системы - токсичность для микроорганизмов, усиление фагоцитоза, генерация медиаторов воспаления.
Все это ведет к фагоцитозу - третьей системе воспаления.
В процесс воспаления вовлечено огромное количество клеток и химических соединений. Это сложный и не до конца изученный процесс защиты организма.

Место работы:
Центр исследования рака им. Фреда Хатчинсона, Сиэттл, США (Fred Hutchinson Cancer Research Center, Seattle, USA).
Сфера интересов:
Интересы Д-ра Ваугана включают генетические и экологические факторы развития рака. Например, он изучал влияние формальдегида и древесной пыли в отношении рака легких и носоглоточных путей.
Исследования по теме:
Д-р Вауган совместно с коллегами проводил исследования связи между применением аспирина и других противовоспалительных препаратов и развитием рака.

Было показано, что эти препараты снижают риск развития рака кишечника, желудка, пищевода и груди. Нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют синтез простагландинов и блокируют вызванную простагландинами иммуносупрессию. Благодаря этому они усиливают иммунную реакцию организма. Хотя такой эффект нестероидных лекарственных препаратов был известен давно, до появления работы д-ра Ваугана четких доказательств не было. Несмотря на то, что эта работа долгое время была самой крупной, ее недостаток был в том, что количество обследованных людей было относительно небольшим. В дальнейших работах, например в работе Ви Хонг Ванга, такое влияние аспирина и других нестероидных препаратов было показано на значительно большей группе людей.
Основные публикации:
Vaughan TL Dong LM, Blount PL, Ayub K, Odze RD, Sanchez CA, Rabinovitch PS, Reid BJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of neoplastic progression in Barrett’s oesophagus: a prospective study. Lancet Oncology 2005;6:945-52
El-Omar EM, Rabkin CS, Gammon MD, Vaughan TL, Risch HA, Goedert JJ, Blot WJ, Fraumeni Jr. JF, Chow WH. Increased risk of non-cardia gastric cancer associated with pro-inflammatory cytokine gene polymorphisms. Gastroenterology 2003;124:1193-201
Farrow DC, Vaughan TL, Hansten PD, Stanford JL, Risch HA, Gammon MD, Chow WH, Dubrow R, Ahsan H, Mayne ST, Schoenberg JB, West AB, Rotterdam H, Fraumeni JF Jr, Blot WJ. Use of aspirin and other nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of esophageal and gastric cancerCancer Epidemiol Biomarkers Prev. 1998 Feb;7(2):97-102.
Gammon
MD, Terry MB, Arber N, Chow WH, Risch HA, Vaughan TL, Schoenberg JB, Mayne ST, Stanford JL, Dubrow R, Rotterdam H, West AB, Fraumeni JF Jr, Weinstein IB, Hibshoosh H. Nonsteroidal
anti-inflammatory drug use associated with reduced incidence of adenocarcinomas of the  esophagus and gastric cardia that overexpress cyclin D1: a population-based studyCancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2004 Jan;13(1):34-9.
Контакты:
Fred Hutchinson Cancer Research Center
Box 358080; Mailstop: M4-B874
1100 Fairview Ave N
P.O. Box 19024
Seattle, WA 98109-1024
Тел: 206-667-5134
Факс: 206-667-4787
http://www.fhcrc.org/
tvaughan@u.washington.edu

Место работы:
Отделение превентивной медицины, Медицинский Университет им. Вандербилта, Нашвил, США (Department of Preventive Medicine, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, USA)
Сфера интересов:
Превентивная медицина, эпидемиология, лечение и предотвращение рака, заболевания дыхательной системы,
Исследования по теме:
Неаспириновые, нестероидные антивоспалительные препараты находятся среди наиболее часто используемых медицинских препаратов во многих странах. Использование большинства нестероидных противовоспалительных препаратов возрастает в возрастом, в основном против симптомов, связанных с остеоартритом и другими хроническими костно-мышечными состояниями.
Однако результаты исследований и испытаний поставили под сомнение безопасность этих препаратов в отношении сердечно-сосудистой системы.В частного одного из неаспириновых, нестероидных противовоспалительных лекарств рофекоксиба, особенно в дозах больше 25 мг. Д-р Гриффин с коллегами проводили обследования пациентов, в результате которых было показано, что пациенты, принимающие рофекоксиб в больших дозах, имеют большую вероятность получить коронарную болезнь сердца, чем пациенты, не принимающие этот препарат. Но в то же время доза рофекоксиба в 25 мг или меньше лишь незначительно увеличивала этот риск по сравнению с контрольной группой.
Д-р Гриффин показала, что аналогичным эффектом обладают и другие неаспириновые нестероидные противовоспалительные препараты - напроксен, ибупрофен.

Основные публикации:
Griffin, Marie R, Stein, C Michael, Graham, David J, Daugherty, James R, Arbogast, Patrick G, Ray, Wayne A. High frequency of use of rofecoxib at greater than recommended doses: cause for concern. Pharmacoepidemiol Drug Saf, 13(6), 339-43, 2004.
Ray, Wayne A, Stein, C Michael, Daugherty, James R, Hall, Kathi, Arbogast, Patrick G, Griffin, Marie R. COX-2 selective non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart  disease. Lancet, 360(9339), 1071-3, 2002.
Ray, Wayne A, Stein, C Michael, Hall, Kathi, Daugherty, James R, Griffin, Marie R. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and risk of serious coronary heart disease: an observational cohort study. Lancet, 359(9301), 118-23, 2002.
Griffin, M R, Scheiman, J M. Prospects for changing the burden of nonsteroidal anti-inflammatory drug toxicity. Am J Med, 110(1A), 33S-37S, 2001.
Smalley, W, Ray, W A, Daugherty, J, Griffin, M R. Use of nonsteroidal anti-inflammatory drugs and incidence of colorectal cancer: a population-based study. Arch Intern Med, 159(2), 161-6, 1999.
Griffin, M R. Epidemiology of nonsteroidal anti-inflammatory drug-associated gastrointestinal injury. Am J Med, 104(3A), 23S-29S; discussion 41S-42S, 1998.
Griffin, M R, Ray, W A, Schaffner, W. Nonsteroidal anti-inflammatory drug use and death from peptic ulcer in elderly persons. Ann Intern Med, 109(5), 359-63, 1988.
Контакты:
Vanderbilt University Medical Center
A-1110 Medical Center North
Nashville, TN 37232-2637
615-936-3285

Место работы:
Отделение биохимии и молекулярной биологии, Государственный Университет Мичигана (Department of biochemistry, Michigan State University, USA).
Сфера интересов:
Циклооксигеназы и их роль в различных процессах в организме.
Исследования по теме:
Дэвид ДеВитт вместе с коллегами показал, что простагландин эндопероксид синтаза (PGH)-1 и простагландин эндопероксид синтаза-2 (известные также как COX-1 и COX-2) по разному реагируют на нестероидные противовоспалительные препараты, включая аспирин.

                COX-1                                                COX-2
(со связанной арахидоновой кислотой и гемом)
Недавно были разработаны два новых препарата целебрекс и виокс, которые селективно ингибируют COX-2. Эти ингибиторы обладают улучшенным профилем безопасности желудочно-кишечного тракта возможно потому, что никак не влияют на COX-1. Избирательное ингибирование COX-2 ингибиторами происходит, возможно, из-за их большого размера и того, что они лучше подходят к большему активному сайту COX-2.

Основные публикации:
DeWitt DL.Cox-2-selective inhibitors: the new super aspirinsMol Pharmacol. 1999 Apr;55(4):625-31.
Smith T, McCracken J, Shin YK, DeWitt D.Arachidonic
acid and nonsteroidal anti-inflammatory drugs induce conformational
changes in the human prostaglandin endoperoxide H2 synthase-2
(cyclooxygenase-2)J Biol Chem. 2000 Dec 22;275(51):40407-15.
Ramsewak RS, DeWitt DL, Nair MG. Cytotoxicity, antioxidant and anti-inflammatory activities of curcumins I-III from Curcuma longa. Phytomed. 7:303-8, 2000.
DeWitt, D.L. Cox-2 Selective Inhibitors - The New Super Aspirins. Mol. Pharm. 4:625-631, 1999.
Wang, H., Muraleedharan, Nair, M.G., Strasburg, G.M., Chang, Y., Booren, A.M., Gray, I. J., and D. L. DeWitt. Antioxidant and Antiinflammatory Activities of Anthocyanins and Their Aglycon, Cyanidin, from Tart Cherries. J. Nat. Prod. 62:294-296, 1999.
Контакты:
dewittd@msu.edu
519A Biochemistry Building
Michigan State University
East Lansing, MI 48824-1319
Office: 517-353-5284
Lab: 517-432-2141

Место работы:
Университет Оклахомы, Институт Рака, Оклахома, США (Oklahoma University Cancer Institute, Oklahoma City, Oklahoma, USA)
Сфера интересов:
Основные интересы Д-ра Рао связаны с раком прямой и толстой кишки. Исследования сконцентрированы на предотвращении развития рака и изучении биомаркеров этих типов рака.
Исследования по теме:
Ранее уже была доказана высокая эффективность нестероидных противовоспалительных препаратов в профилактике рака толстой и прямой кишки. Однако помимо положительного действия, некоторые препараты этого рода могут вызывать образование язв в желудочно-кишечном тракте и повышать вероятность сердечно-сосудистых заболеваний.
NO-производные нестероидных противовоспалительных препаратов оказались не только более эффективными в лечение болезней, но и более безопасными.

Д-ром Рао с коллегами были проведены исследования влияния NO производных основных нестероидных противовоспалительных препаратов. Было показано, что азостистое производное напроксена - препарата с минимальными побочными эффектами - более эффективно, чем напроксен.
Кроме того, д-р Рао экспериментировал с дозами лекарств и выявил дозы для разных препаратов, в которых они наиболее эффективны и наименее опасны. Так, например, NO-аспирин и NO-индометацин сильнее супрессируют пролиферацию клеток в дозе 3 и 80 промилле соответственно.

Основные публикации:
Rao CV, Reddy BS, Steele VE, Wang CX, Liu X, Ouyang N, Patlolla JM, Simi B, Kopelovich L, Rigas B.Nitricoxide-releasing aspirin and indomethacin are potent inhibitors against colon cancer in azoxymethane-treated rats: effects on molecular targetsMol Cancer Ther. 2006 Jun;5(6):1530-8.
Rao CV, Joseph S, Gao L, Patlolla JM, Choi CI, Kopelovich L, Steele VE, Rigas B.Pharmacokinetic and pharmacodynamic study of NO-donating aspirin in F344 ratsInt J Oncol. 2008 Oct;33(4):799-805..
Reddy, B.S., Patlolla, J.M., Simi, B., Wang, S.H., Rao, C.V. (2005) Prevention of colon cancer by low doses of celecoxib, a cyclooxygenase inhibitor, administered in diet rich in n-3 polyunsaturated fatty acids.  Cancer Res., 65: Sep 1
Reddy BS, Patlolla JM, Simi B, Wang SH, Rao CVPrevention of colon cancer by low doses of celecoxib, a cyclooxygenase inhibitor, administered in diet rich in omega-3 polyunsaturated fatty acids.Cancer Res. 2005 Sep 1;65(17):8022-7..
Контакты:
OU Health Sciences Center
Biomedical Research Center, Room 1203
975 N.E. 10th Street
Oklahoma City, OK 73104
Тел: (405) 271-3224
Факс: (405) 271-3225
Е-майл: cv-rao@ouhsc.edu

Место работы:
Исследовательский институт им. Уильяма Харви, Лондон, Великобритания (William Harvey Research Institute at Barts and The London, Queen Mary's School of Medicine and Dentistry, London, the Great Britain)
Сфера интересов:
Работа лаборатории д-ра Перретти сконцентрирована на эндогенных противовоспалительных медиаторах и этих рецепторах как инновационных для развития нового терапевтического направления в лечении воспаления.
Исследования по теме:
Д-р Перретти занимается изучением воспаления, его развития, лечения и медиаторов воспаления.

Циклооксигеназа и липоксигеназа давно изучались по отдельности в отношение воспаления. Было показано, что эти два фермента приводят к образованию простагландинов, и для противовоспалительного эффекта необходимо использовать ингибиторы той или другой оксигеназы, однако, д-р Перретти с коллегами показал, что для лучшего эффекта нужно использовать ингибиторы обоих оксигеназ.
Основные публикации:
D'Acquisto F, Merghani A, Lecona E, Rosignoli G, Raza K, Buckley CD, Flower RJ, Perretti M.Annexin-1 modulates T-cell activation and differentiation.Blood. 2007 Feb 1;109(3):1095-102. Epub 2006 Sep 28.
Kamal AM, Flower RJ, Perretti M.An overview of the effects of annexin 1 on cells involved in the inflammatory processMem Inst Oswaldo Cruz. 2005 Mar;100 Suppl 1:39-47. Epub 2005 Jun 14. Review.
Flower RJ, Perretti M.Controlling inflammation: a fat chance?J Exp Med. 2005 Mar 7;201(5):671-4. Review
Ahluwalia A, Foster P, Scotland RS, McLean PG, Mathur A, Perretti M, Moncada S, Hobbs AJ.Antiinflammatory
activity of soluble guanylate cyclase: cGMP-dependent down-regulation
of P-selectin expression and leukocyte recruitmentProc Natl Acad Sci U S A. 2004 Feb 3;101(5):1386-91. Epub 2004 Jan 23.
Parente L, Perretti M. Advances in the pathophysiology of constitutive and inducible cyclooxygenases: two enzymes in the spotlight Biochem Pharmacol. 2003 Jan 15;65(2):153-9.
Контакты:
William Harvey Research Institute
Barts and The London, Queen Mary's School of Medicine and Dentistry
John Vane Building
Charterhouse Square
London
EC1M 6BQ
m.perretti@qmul.ac.uk

Место работы:
Отделение Инфекционных заболеваний, Копенгаген, Дания (The Department of Infectious Diseases Ringhospitalitat, Copenhagen, Denmark)
Сфера интересов:
Наиболее цитируемый автор в Европе, занимающийся изучением мышечной системы и ее заболеваний.
Исследования по теме:
Д-р Педерсон занимается изучением воспаления и связи воспаления с мышечной активностью. Она вместе с коллегами показала, что регулярные физические нагрузки эффективны в лечение пациентов с хроническим заболеваниями сердца, диабетом 2-го типа, раком толстой кишки и раком груди и симптомами, связанными с метаболическим синдромом. Все эти заболевания характеризуются хроническим воспалением. Было показано, что физические упражнения повышают противовоспалительную функцию организма, увеличивая уровень противовоспалительных цитокинов в организме и подавляя продукцию TNF.
В результате хронического воспаления уровень цитокинов повышается в несколько раз. Во время упражнений цитокин IL-6 продуцируется мышечными волокнами посредством TNF-независимого пути. IL-6 стимулирует появление в циркуляторном русле других противовоспалительных цитокинов, как, например, IL-1ra и IL-10, и ингибирует продукцию про-воспалительного цитокина TNF-


Хроническое системное воспаление. Цитокин TNF- продуцируется жировой тканью и  моноцитами крови. IL-6 увеличивает уровень системный уровень антагониста IL-1 рецептора (IL-1ra), растворимого TNF рецептора (TNF-R), IL-10 и С-реактивного белка (CRP).
Уровень цитокина IL-6 повышается даже при незначительных физических упражнениях.Исследования показали, мРНК IL-6 регулируется положительно в сокращающихся скелетных мышцах и что уровень транскрипции гена IL-6 значительно повышается при физической нагрузке. Кроме того, было показано, что IL-6 белок экспрессируется в сокращающихся скелетных мышцах и высвобождается из мышцы по время упражнения, в то время как в случае TNF- такого не наблюдается.
Основные публикации:
Keller C, Steensberg A, Hansen AK, Fischer CP, Plomgaard P, Pedersen BK.Effect
of exercise, training, and glycogen availability on IL-6 receptor expression in
human skeletal muscle.J Appl Physiol. 2005 Dec;99(6):2075-9. Epub 2005 Aug 11
Petersen AM, Pedersen BK.The anti-inflammatory effect of exerciseJ Appl Physiol. 2005 Apr;98(4):1154-62. Review.
Nemeth E, Rivera S, Gabayan V, Keller C, Taudorf S, Pedersen BK, Ganz T.IL-6 mediates hypoferremia of inflammation by inducing the synthesis of the iron regulatory hormone hepcidinJ Clin Invest. 2004 May;113(9):1271-6.
Petersen AM, Pedersen BK.The role of IL-6 in mediating the anti-inflammatory effects of exerciseJ Physiol Pharmacol. 2006 Nov;57 Suppl 10:43-51. Review..
Mathur N, Pedersen BK Exercise as a mean to control low-grade systemic inflammationMediators Inflamm. 2008;2008:109502. Epub 2009 Jan 11. Review..
Контакты:
Department of infectious Diseases
Rigshopitalet
Tagensvej 20, section 7641
2200 Copenhagen
DENMARK
Тел: +45 3545 7797
Факс: +45 3545 7644
Email: bente.klarlund.pedersen@rh.regionh.dk